Até alguns anos atrás, pacientes com atrofia muscular espinhal só podiam participar de ensaios clínicos de novos medicamentos, fazer fisioterapia e tratamentos que melhorassem a qualidade de vida - e esperar que alguém finalmente desenvolvesse uma terapia eficaz. Eles viveram para ver isso: recentemente, o desenvolvimento da AME pode ser interrompido, porque está disponível um medicamento que retarda o curso da doença e dá a muitos pacientes esperança de independência.

Existe uma cura eficaz para SMA, os cientistas anunciaram recentemente. No entanto, a história do tratamento da atrofia muscular espinhal não é longa - uma cura eficaz para a doença tem sido procurada há anos.

A AME é uma das raras doenças que podem aparecer já em bebês, mas não pode ser detectada em nenhum exame de ultrassonografia que é solicitado às gestantes durante a gravidez. Manifesta-se de forma aguda nas primeiras semanas ou meses de vida.

Os pais percebem que o bebê, que vem se desenvolvendo harmoniosamente até o momento, de repente começa a se cansar facilmente, suga e respira com dificuldade, chora baixinho, ou realmente guincha, porque não tem forças para mais nada. A doença também se desenvolve em crianças mais velhas, assim como em adolescentes e adultos (e quanto mais tarde aparecem os primeiros sintomas, mais leve costuma ser).

Pacientes com atrofia muscular espinhal perdem gradualmente a capacidade de controlar seu próprio corpo à medida que seus músculos se tornam cada vez mais fracos. A maioria deles fica confinada a uma cadeira de rodas depois de algum tempo e precisa de ajuda em todas as atividades, mesmo as mais simples.

Todos esses sintomas são causados ​​por uma deficiência na produção da proteína SMN (responsável pelo bom funcionamento dos neurônios motores), que ocorre como resultado de um erro no gene SMN1 localizado no 5º cromossomo. Quando não há quantidade suficiente dessa proteína, os neurônios morrem e os músculos começam a atrofiar, levando à paralisia parcial ou mesmo completa.

Na Polônia, uma em cada 35 pessoas tem uma mutação no gene responsável pela codificação da proteína SMN. Se ambos os pais o tiverem, o risco de uma criança ter SMA é de 25%. Estima-se que a cada ano em nosso país nascem 40 bebês com atrofia muscular espinhal.

Conforto de vida para pacientes com AME

Os sintomas da atrofia muscular espinhal são conhecidos há séculos, e a primeira descrição oficial da doença conhecida pela medicina data de 1891 - entãoO neurologista austríaco Guido Werdnig descreveu sua forma infantil. Como uma descrição semelhante foi escrita quase simultaneamente por outro neurologista, o alemão Johann Hoffmann, essa forma de AME também é chamada de síndrome de Werdnig-Hoffmann.

Por muitos anos não houve tratamento eficaz. A fim de proporcionar conforto de vida aos pacientes e, em algumas formas da doença, também prolongar o tempo em que são relativamente independentes, foi implementado o tratamento sintomático: fisioterapia, tratamento ortopédico e suporte respiratório. Enquanto o paciente estivesse andando, o objetivo da terapia era prolongar esse estado o máximo possível, melhorando - por meio da reabilitação diária e individual - força muscular, eficiência respiratória - e prevenindo contraturas articulares.

Muito dependia, no entanto, da condição do paciente e do grau em que ele estava incapacitado. No caso de pessoas cuja doença estava completamente imobilizada, foram feitos esforços para prevenir o desenvolvimento de escoliose, contraturas e insuficiência respiratória.

Dificuldades no tratamento da AME

A base genética da SMA foi descrita em 2005 e, desde então, o trabalho com drogas que poderiam reverter a deficiência da proteína SMN está em pleno andamento. Várias substâncias foram tentadas para tratar a atrofia muscular espinhal, tanto aquelas destinadas a reparar um gene "defeituoso" quanto aquelas que aumentariam a quantidade da proteína SMN.

Experimentado com substâncias químicas que aumentavam a atividade do gene SMN2 (um gene gêmeo SMN1, que também produz a proteína SMN, mas em quantidade insuficiente) - hormônio do crescimento, prolactina, medicamentos usados ​​no tratamento de câncer ou medicamentos da classe dos inibidores de histona deacetilase são apenas alguns deles.

Os pesquisadores também analisaram polifenóis naturais (curcumina, resveratol), aminoglicosídeos e substâncias que ajudaram em casos semelhantes em animais - butirato de sódio e fenilbutirato de sódio. Um momento atrás, descobriu-se que alguns pacientes são ajudados pelo ácido valpróico combinado com l-carnitina: infelizmente, na maioria dos casos, essa substância também não tem efeito.

Havia também alguma esperança para o TRH prevenir a morte neuronal, e uma substância que tem sido usada com sucesso para tratar a esclerose lateral amiotrófica - estes também provaram ser estéreis, assim como células-tronco induzidas.

Novas perspectivas no tratamento da AME

Quase 120 anos após a doença ter sido descrita pela primeira vez, uma luz apareceu no túnel: os cientistas começaram a se perguntar se era possível modificar a montagem do gene SMN2 de tal forma que codificasse mais do SMN proteína. Durante a pesquisa, observou-se que algumas dessas propriedadessubstâncias, incluindo aminoglicosídeos e antibióticos do grupo das tetraciclinas.

Em 2008 descobriu-se que o gene SMN2 pode ser modificado com oligonucleotídeos sintéticos. Cinco anos depois, começaram os ensaios clínicos da primeira substância medicamentosa contendo nucleotídeos sintéticos, o que despertou grandes esperanças dos especialistas.

Logo, outras moléculas também foram investigadas: branaplam (aumentando o nível da proteína SMN modificando a montagem do pré-mRNA do gene SMN2, RG7800 (que modificou a montagem do gene SMN2 de tal forma que quantidades significativas da proteína SMN ausente foram formadas) e uma substância chamada risdiplam, que aumentou significativamente a quantidade de proteína SMN em todos os tecidos.

Atualmente, o branaplam ainda está em fase de pesquisa, enquanto os resultados da pesquisa sobre o risdiplam são tão promissores que o fabricante desta substância solicitou aprovação nos EUA para o tratamento de todas as formas de AME. Na fase de ensaios clínicos, porém, existem duas moléculas que atuam no fortalecimento da musculatura de pacientes com AME: reldesemtiv e SRK-015.

Sucesso no tratamento da AME

23 de dezembro de 2016 é uma data de avanço no tratamento da SMA: neste dia, o fabricante do medicamento à base de nucleotídeos sintéticos recebeu aprovação da American Food and Drug Administration (FDA) para introduzir esta substância para tratar todas as formas desta doença nos EUA e países que cumprem diretamente as decisões da FDA.

Em 30 de dezembro de 2022, uma decisão semelhante foi emitida pela Comissão Europeia, permitindo que o medicamento tratasse todas as formas de AME nos países da UE. O primeiro paciente polonês foi incluído no programa de medicamentos em 27 de fevereiro de 2022. Atualmente, como ress alta o prof. dr.hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, chefe do Departamento de Neurologia do Desenvolvimento da Universidade Médica de Gdańsk, o tratamento abrange todos os pacientes polacos com AME, independentemente da sua idade e tipo de doença.

O que sabemos sobre esta droga? É um oligonucleotídeo, um fragmento de DNA sintético. A molécula dessa substância é tão grande que não atravessa a barreira hematoencefálica, por isso a droga deve ser administrada diretamente no líquido cefalorraquidiano que circunda a medula espinhal - somente essa forma de aplicação permite que ela atinja os neurônios motores que fazem parte da medula espinhal.

Após a administração, penetra no núcleo celular dos neurônios motores e modifica a montagem do gene SMN2 de tal forma que passa a codificar mais do que antes a proteína SMN, "assumindo" a função do gene SMN1 . A terapia, aliada à reabilitação diária, retarda a progressão da doença e melhora a saúde de muitos pacientes. Mas nem todos: como o Prof. dr.hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, a droga não é capaz de restaurar a eficiência das pessoas cujo sistema nervoso está danificado devido à progressão da SMA e que não são capazes de mover seus músculos por conta própria.

No entanto, a administração do medicamento quando o paciente ainda está relativamente apto e, portanto, no início da doença, permite modular o gene danificado de forma a evitar mais alterações degenerativas.

Ao dar o medicamento aos bebês antes que os primeiros sintomas apareçam, você também pode impedir o desenvolvimento da forma mais grave da doença - SMA01. Isso foi confirmado pelo estudo NURTURE realizado desde 2015, que incluiu recém-nascidos com atrofia muscular espinhal geneticamente comprovada que ainda não haviam desenvolvido sintomas da doença - cada uma das 25 crianças em tratamento inicial consegue sentar-se sem apoio, e 22 delas conseguem andar de forma independente. .

A maioria dessas crianças adquiriu essas habilidades ao mesmo tempo que crianças saudáveis. Portanto, médicos e pais de crianças com AME estão postulando agora que todos os recém-nascidos passam por triagem para AME, graças ao qual crianças doentes podem receber o medicamento já na primeira semana de vida.

Terapia gênica para SMA

Desde maio de 2022, uma substância medicamentosa para terapia gênica em crianças de até 2 anos de idade também está disponível nos EUA. Essa substância contém vírus da família scAAV9 - após a administração, penetram nas células dos neurônios motores, transmitindo ao núcleo uma sequência sintética de DNA correspondente ao gene SMN1. A codificação da proteína SMN em f alta começa quase imediatamente, e seu nível aumenta significativamente nos próximos dias - razão pela qual essa droga é especialmente eficaz no tratamento de bebês, pois eles desenvolvem a doença mais rapidamente. O medicamento só pode ser administrado uma vez, pois após a aplicação, o corpo desenvolve imunidade permanente ao vírus. Não pode ser tomado por pessoas imunes a este vírus (as estimativas mostram que até 50% dos adultos apresentam imunidade). Atualmente, o medicamento é administrado por via intravenosa, e o fabricante está trabalhando em um formulário administrado por punção lombar, e o procedimento de aprovação do medicamento também está em andamento na União Européia.

Categoria:

Doenças genéticas