Os inibidores da tirosina quinase são medicamentos usados na terapia do câncer. A ação deste grupo de substâncias baseia-se no bloqueio de um tipo específico de enzimas - tirosina quinases. Estudos dos últimos 30 anos mostraram que essas enzimas apresentam atividade aumentada dentro de lesões neoplásicas. Os inibidores de tirosina quinase são usados em terapia direcionada contra células cancerígenas.
Os inibidores de tirosina quinase(TKI, inibidores de tirosina quinase) pertencem ao grupo de medicamentos direcionados molecularmente e são usados no tratamento do câncer. Quando usados como parte da terapia direcionada, eles agem seletivamente e causam significativamente menos efeitos colaterais.
O que é farmacoterapia do câncer?
O método básico de tratamento farmacológico das alterações neoplásicas é a quimioterapia. Como resultado do dano, as células neoplásicas podem se dividir de forma ilimitada. Eles também não estão sujeitos ao programa de morte celular natural, ou apoptose. O mecanismo de ação das drogas desse grupo é baseado no bloqueio da divisão celular e no início de sua morte.
O principal problema com a quimioterapia é que as drogas citostáticas são tóxicas para as células doentes e saudáveis. Eles bloqueiam a divisão celular em todo o corpo. Eles danificam especialmente os tecidos nos quais são produzidas grandes quantidades de novas células, por exemplo, a medula óssea. Esse mecanismo é responsável pelos graves efeitos colaterais da quimioterapia.
Atualmente, a busca por novas drogas anticâncer concentra-se em substâncias que serão prejudiciais ao máximo para as células cancerígenas, sem destruir as saudáveis. Graças aos grandes avanços no campo da biologia molecular, tornou-se possível criar medicamentos que funcionam de forma diferente dos citostáticos clássicos. Essa nova abordagem foi chamada de terapia direcionada.
A terapia direcionada é baseada no bloqueio do caminho dos sinais que estimulam a divisão das células cancerígenas. Concentra-se em danos específicos à transmissão de informações, não na divisão celular em si. Graças a essa abordagem, novos medicamentos são mais seletivos contra células cancerígenas do que os citostáticos clássicos. Os inibidores de tirosina quinase são essas preparações.
Como ocorrem as alterações neoplásicas?
As células cancerosas são formadas emo efeito de mutações no DNA, ou seja, o material genético que contém informações sobre seu bom funcionamento. No entanto, nem todos os seus danos levam à formação de câncer. A mudança deve ser sobre informações sobre o ciclo de vida e a divisão. As células saudáveis se dividem quando recebem o sinal de que é necessário. Se forem danificados, sofrem apoptose, ou morte programada. As células cancerígenas não possuem essa regulação e, portanto, se dividem incontrolavelmente.
Mutações de DNA podem surgir espontaneamente. No entanto, as alterações neoplásicas são mais frequentemente causadas por um fator externo. Estes podem ser mutagênicos químicos, ou seja, vários tipos de substâncias tóxicas que têm um efeito tóxico no material genético. Por exemplo, essas toxinas estão contidas na fumaça do cigarro. Existem também mutagênicos físicos. Este grupo inclui vários tipos de radiação, por exemplo, UV.
A capacidade de induzir alterações neoplásicas também é possuída por vírus oncogênicos. Isso é por causa da maneira como eles se multiplicam nas células humanas. Os vírus introduzem seu material genético em nosso DNA, causando alterações nele. Estudos mostraram que algumas vezes essas modificações são feitas na síntese de tirosina quinases. Alterações desse tipo perturbam o controle do corpo sobre os ciclos de divisão celular.
Qual é a função das tirosina quinases?
Tirosina quinases são enzimas que atuam como proteínas reguladoras. Eles são usados para transmitir informações sobre as funções básicas de uma célula, como crescimento, movimento ou divisão. As tirosina quinases danificadas por mutações enviam informações falsas, levando à formação de alterações neoplásicas.
Essas enzimas podem ser divididas em dois grupos: quinases receptoras localizadas nas membranas celulares e quinases citoplasmáticas localizadas no interior da célula. As proteínas receptoras nas membranas recebem informações de fora da célula na forma de moléculas químicas que se ligam a elas. Essas informações podem ser, por exemplo, uma chamada para iniciar a divisão celular.
As tirosina quinases intracelulares são responsáveis por transmitir um sinal das proteínas receptoras para a célula. A estimulação de quinases desencadeia uma cascata de proteínas que leva à transdução de sinal para o núcleo da célula. Se for informação sobre o início da divisão celular, ela será iniciada após ser transmitida por quinases citoplasmáticas que foram previamente estimuladas por quinases receptoras. Este sistema regulador garante que todas as células saudáveis do corpo funcionem com eficiência.
Quais são os efeitos do dano à função tirosina quinase?
Mutação pode levar aperturbações desta forma de transmissão de informação na célula. As tirosina quinases mutantes transmitem continuamente informações sobre o início da divisão celular. Eles não são regulados por moléculas sinalizadoras. Isso leva à multiplicação descontrolada de células e, consequentemente, à formação de alterações neoplásicas.
Tem sido demonstrado que muitas neoplasias malignas, incluindo leucemia, apresentam atividade aumentada de tirosina quinases. As proteínas mutadas nessas lesões neoplásicas absorvem e transmitem sinais de forma muito intensa. Isso leva à interrupção de processos celulares, como multiplicação e morte programada.
Uma desregulação também pode ocorrer através da ativação de enzimas auto-secretoras. Devido a um erro, a tirosina quinase estimula a síntese de sua própria proteína ativadora. Esta proteína ativa uma quinase que re-estimula a síntese do ativador. Isso cria um loop de reação auto-reforçado. Esse tipo de erro no funcionamento das tirosina quinases foi observado em câncer de mama, câncer de ovário, câncer de bexiga e câncer de cérebro, entre outros.
Como funcionam os inibidores de tirosina quinase?
O mecanismo de ação dos inibidores da tirosina quinase baseia-se na fixação desses fármacos ao centro ativo da enzima. Desta forma, a droga bloqueia a ativação da tirosina quinase. A consequência é que a transmissão de informações ao kernel sobre o início de uma nova partição é interrompida.
Os inibidores da tirosina quinase são drogas eficazes. Apresentam seletividade contra células neoplásicas, portanto, causam menos efeitos colaterais do que as drogas citostáticas clássicas. A vantagem desses medicamentos também é que a maioria deles é oral. Isso aumenta o conforto da admissão e elimina as complicações relacionadas à administração intravenosa. Sua segurança de uso, bem como seu efeito sinérgico, significa que podem ser usados em conjunto com os citostáticos clássicos.
Os inibidores de tirosina quinase agora são usados com sucesso na terapia do câncer. A pesquisa de novos medicamentos desse grupo ainda está em andamento. Muitos inibidores de tirosina quinase estão em desenvolvimento clínico.
Os inibidores de tirosina quinase são divididos em drogas não receptoras e receptoras.
Inibidores de tirosina quinase não receptores
As drogas deste grupo são particularmente ativas contra as células cancerígenas da leucemia mielóide crônica e da leucemia linfocítica aguda. Este grupo terapêutico inclui:
- imatinib - o primeiro medicamento registrado que bloqueia a atividade das tirosina quinases. É usado no tratamento de leucemia e cânceres inoperáveis do trato gastrointestinal. O tratamento com imatinib permite atingiruma alta porcentagem de remissão com efeitos tóxicos relativamente baixos. O maior problema com a terapia com esta droga é a resistência. Pode desenvolver-se durante o tratamento, mas as lesões neoplásicas também podem ser resistentes primárias ao imatinib em alguns doentes. Isso se aplica a 20-30% dos pacientes em tratamento pela primeira vez
- dasatinib - é utilizado no tratamento da leucemia mieloide crônica no caso de resistência ao imatinibe
- nilotinib - também usado na resistência ao imatinib
Receptor de inibidores de tirosina quinase
Este grupo de medicamentos inclui inibidores de quinases receptoras localizadas na superfície das membranas celulares. Dependendo do tipo de receptor sobre o qual o inibidor atua, ele pode ser dividido em três tipos:
Os inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmicosão usados no tratamento de neoplasias malignas, por exemplo, câncer colorretal, cervical, de pulmão ou próstata.
- gefitinibe
- erlotynib
- lapatinibe
Inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascularbloqueiam a formação de novos vasos sanguíneos em lesões neoplásicas. Quase todos os tumores neoplásicos secretam fator de crescimento endotelial vascular em resposta à deficiência de oxigênio. Estimula a formação de vasos sanguíneos na área neoplásica. Isso permite a oxigenação do tumor e seu aumento adicional. Usando inibidores das tirosina quinases apropriadas, esse processo pode ser bloqueado. Este grupo de drogas inclui:
- semaxinibe
- vatalanib
- bico de sol
- sorafenibe
Os inibidores do receptor do fator de crescimento plaquetáriosão usados no tratamento de leucemia mielóide, glioblastoma e muitos outros cânceres. Eles também são usados como imunossupressores na artrite reumatóide. Este grupo inclui: tandutinibleflunomid
Efeitos colaterais dos inibidores de tirosina quinase
Efeitos adversos dessas drogas são observados em mais de 70% dos pacientes. Felizmente, eles geralmente têm um nível de gravidade moderado a leve. A pneumonia intersticial é uma complicação grave da terapia, mas ocorre muito raramente. Os efeitos colaterais mais comuns:
- diarreia
- mudanças de skin
- fraqueza
- disfunção hepática
Sara Janowska, MA em farmáciaAluno de doutorado de estudos interdisciplinares de doutorado no campo das ciências farmacêuticas e biomédicas na Universidade Médica deLublin e o Instituto de Biotecnologia de Białystok, graduado em estudos farmacêuticos pela Universidade Médica de Lublin com especialização em Medicina Vegetal. Obteve o grau de mestre defendendo uma tese na área da botânica farmacêutica sobre as propriedades antioxidantes de extratos obtidos de vinte espécies de musgos. Atualmente, em seu trabalho de pesquisa, ele lida com a síntese de novas substâncias anticancerígenas e o estudo de suas propriedades em linhagens de células cancerígenas. Por dois anos ela trabalhou como mestre de farmácia em uma farmácia aberta.
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