- Como está organizado o material genético humano? O que são cromossomos?
- O que é um cromossomo Filadélfia?
- Por que o cromossomo Filadélfia é formado?
- Cromossomo Filadélfia e processos neoplásicos
- O papel do cromossomo Filadélfia no diagnóstico e tratamento das leucemias
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O cromossomo Filadélfia surge como resultado de uma mutação espontânea que ocorre aleatoriamente. A descoberta do cromossomo Filadélfia foi a primeira evidência na história da medicina de que a genética estava ligada ao desenvolvimento do câncer. O que é o cromossomo Filadélfia? Que doenças pode acompanhar? Quais são os efeitos do cromossomo Filadélfia?
Cromossomo Filadélfiaé um distúrbio na organização do material genético de um ser humano, associado a uma predisposição ao desenvolvimento de cânceres do sangue - leucemias. Em 1959, dois cientistas americanos que trabalhavam na Filadélfia estudavam as células sanguíneas de pacientes que sofriam de leucemia mieloide crônica (LMC). Enquanto conduziam seus experimentos, eles notaram a presença de cromossomos encurtados e anormalmente construídos. Essa dissimilaridade, típica de alguns cânceres hematológicos, foi posteriormente chamada de cromossomo Filadélfia.
Como está organizado o material genético humano? O que são cromossomos?
Antes de tratarmos da descrição detalhada do cromossomo Filadélfia, vale a pena apresentar brevemente a organização correta do material genético humano.
Cada célula do nosso corpo possui um código genético - uma dupla fita de DNA, que contém todas as informações necessárias para o bom desenvolvimento e atividade desta célula. Não é difícil adivinhar que a quantidade dessa informação é enorme, o que torna a fita de DNA inimaginavelmente longa. O DNA nesta forma não teria chance de se encaixar no núcleo da célula - então ele precisa ser especialmente comprimido e compactado. Esses "pacotes" de DNA bem retorcidos são chamados de cromossomos.
Corretamente, cada célula contém um conjunto de 23 pares de cromossomos para um total de 46 cromossomos. Em cada par, um cromossomo é herdado da mãe e o outro do pai. O último par de cromossomos é chamado de cromossomos sexuais - estes são os cromossomos XX na mulher e os cromossomos XY no homem.
Cada cromossomo possui um monte de genes que, dependendo das necessidades do organismo, podem ser ativados ou desativados em um determinado momento. Quais genes estão no estado ativado se traduz na atividade atual da célula - se ela está se multiplicando no momento, está produzindo proteínas ou está em repouso.
DNA humano, embalado em cromossomos,está em uso constante - controla constantemente a atividade da célula. Durante os processos diários do núcleo da célula, o DNA pode ser alterado e danificado. Tais mudanças no material genético são chamadas de mutações.
Mutaçõespodem ter diferentes tamanhos e consequências. Algumas mutações de alcance mínimo geralmente não têm efeito algum na vida da célula. Grandes mutações que alteram a estrutura de cromossomos inteiros são chamadas deaberrações cromossômicas estruturais .
A célula tem muitos sistemas de defesa, cuja tarefa é remover constantemente as mutações emergentes. Infelizmente, devido a alguns fatores (como envelhecimento ou fatores ambientais, como radiação ionizante), os sistemas de reparo do DNA podem se tornar ineficazes. Em tal situação, a mutação torna-se permanente e pode levar ao desenvolvimento de uma doença genética.
O que é um cromossomo Filadélfia?
O cromossomo Filadélfia é um exemplo de distúrbio da estrutura cromossômica. A mútuatranslocaçãoé responsável pela sua formação, ou seja, um tipo de mutação em que dois cromossomos se quebram e trocam fragmentos de seus braços entre si.
O cromossomo Filadélfia é formado quando a troca ocorre entre o cromossomo 9 e 22. A translocação recíproca leva a um alongamento do cromossomo 9 e um encurtamento do cromossomo 22.
Como resultado do exame citogenético, a presença do cromossomo Filadélfia nas células é marcada esquematicamente t (9; 22) (q34; q11) - esta abreviação significa a troca de fragmentos específicos de braços longos (q) entre cromossomos 9 e 22.
Por que o cromossomo Filadélfia é formado?
Embora o cromossomo Filadélfia seja um distúrbio genético, não é hereditário. O cromossomo Filadélfia é formado como resultado de uma mutação espontânea que ocorre aleatoriamente - não se sabe por que ocorre em algumas pessoas e não em outras.
O único fator ambiental comprovadamente associado a um risco aumentado de formação do cromossomo Filadélfia (assim como outras alterações no genoma) é a exposição à radiação ionizante.
Cromossomo Filadélfia e processos neoplásicos
Agora que sabemos como é formado o cromossomo Filadélfia, vale perguntar: quais são os efeitos de sua presença na célula? Infelizmente, a substituição de fragmentos cromossômicos, além de alterar sua aparência, traz consequências muito mais graves.
Deve-se notar aqui que fragmentos específicos de material genético são transferidos entre cromossomos. No caso do cromossomo Filadélfia, o gene BCR é transferido do cromossomo 22,na região do gene ABL, localizado no cromossomo 9. Dessa forma, é criado o chamado gene de fusão, ou seja, criado como resultado da junção de dois genes.
O gene ABL pertence a um grupo único de genes chamados proto-oncogenes. Em condições normais, sua função permanece sob supervisão constante - o gene é constantemente "vigiado" para que não seja superativado. A combinação dos genes BCR-ABL causa a perda desse controle. ABL então se torna um oncogene - ou seja, um gene que leva ao câncer.
O gene BCR-ABL recém-formado leva à produção contínua de uma proteína que tem um enorme impacto na atividade da célula. Essa proteína leva à multiplicação contínua e rápida de células que estão fora de qualquer controle. Além disso, essas células param de morrer naturalmente e se tornam "imortais".
Associamos esta descrição do comportamento celular ao câncer. E com razão, porque o cromossomo Filadélfia é um dos mecanismos geneticamente determinados do desenvolvimento da leucemia.
A formação de leucemia está associada à multiplicação descontrolada de glóbulos brancos. O cromossomo Filadélfia, presente nas células precursoras da medula óssea, produz enormes quantidades de leucócitos, que passam para a corrente sanguínea e podem invadir vários órgãos.
O tipo mais comum de leucemia associada ao cromossomo Filadélfia é a leucemia mielóide crônica (LMC) - o cromossomo Filadélfia é encontrado em mais de 90% dos pacientes com a doença.
A mera presença do cromossomo Filadélfia não é a única base para qualificar a leucemia como LMC, pois também pode ocorrer em outros tipos de leucemia. Estes incluem, entre outros:
- leucemia linfoblástica aguda (ALL)
- (menos frequente) leucemia mielóide aguda (LMA)
- leucemias do tipo misto
O papel do cromossomo Filadélfia no diagnóstico e tratamento das leucemias
A descoberta do cromossomo Filadélfia abriu muitas possibilidades no diagnóstico e na terapia das leucemias. O diagnóstico e classificação do tipo de leucemia atualmente é baseado em vários tipos de pesquisas:
- hemograma periférico com esfregaço
- e exame de células da medula óssea
Graças ao progresso no campo do diagnóstico citogenético (possibilidade de visualização das células ao microscópio com ampliação muito alta) e diagnóstico molecular (análise direta de DNA), no caso de suspeita de leucemia, tanto o cromossomo Filadélfia quanto os testes do gene de fusão BCR-ABL são realizados. A confirmação de sua presença é a base para o diagnóstico de leucemia mieloide crônica (LMC).
Cromossomo Filadélfia como mencionadomais cedo, também pode ocorrer em outros tipos de leucemia. É então um fator útil na classificação e influência na escolha da terapia - o tipo específico de leucemia é definido como:
- Ph (Filadélfia) -dodatni
- ou Ph-negativo
Se o cromossomo Filadélfia estiver presente, o paciente geralmente é elegível para terapia direcionada com imatinibe e seus derivados (veja abaixo).
Além do avanço na descoberta da relação das mutações cromossômicas com o desenvolvimento de cânceres hematológicos, as pesquisas sobre o cromossomo Filadélfia e o gene BCR-ABL resultaram na invenção de métodos modernos e direcionados de anticancerígenos terapia.
Graças à descoberta de uma proteína - um produto do gene BCR-ABL, que causa a multiplicação contínua e descontrolada das células, novos grupos de medicamentos foram desenvolvidos. Essa proteína é chamada de tirosina quinase, e as drogas que inibem sua atividade são chamadas de inibidores de tirosina quinase.
Imatinib foi o primeiro bloqueador de tirosina quinase a ser introduzido no mercado farmacêutico. O uso desse medicamento no tratamento da leucemia mieloide crônica foi um ponto de virada - o medicamento é altamente eficaz e melhora significativamente o prognóstico dos pacientes. Atualmente, existem mais preparações disponíveis no mercado com mecanismo de ação semelhante ao do Imatinibe. São utilizados, nomeadamente, naqueles pacientes em que o Imatinibe não forneceu a resposta esperada.
A citogenética do cromossomo Filadélfia também é útil para monitorar o curso da doença e avaliar a resposta ao tratamento. A diminuição do número de células com o cromossomo Filadélfia na medula óssea indica uma resposta positiva à terapia.
Sobre o autor
Krzysztof BialazitaEstudante de medicina do Collegium Medicum em Cracóvia, entrando aos poucos no mundo dos constantes desafios do trabalho do médico. Ela está particularmente interessada em ginecologia e obstetrícia, pediatria e medicina do estilo de vida. Amante de línguas estrangeiras, viagens e caminhadas na montanha.
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