A fibrose cística é uma doença genética que é mais frequentemente associada ao sistema respiratório - anormalidades na função pulmonar são observadas em até 90% dos pacientes. Mas a fibrose cística também afeta os sistemas digestivo e reprodutivo, tornando os sintomas da fibrose cística muito diversos e inconclusivos. O que é fibrose cística, como é diagnosticada e quais são as opções de tratamento?

Fibrose cística(fibrose cística, latimmucoviscidose , fibrose cística, FC, mucoviscoidose, mucoviscidose) é uma doença incurável causada por . É causada por uma mutação do gene do canal de cloreto, encontrado nas membranas das células que compõem muitos órgãos. Esse defeito altera a composição das secreções produzidas pelas células.

Os sintomas da fibrose cística dizem respeito principalmente àqueles sistemas em que há produção contínua de secreções de muco, ou seja:

  • sistema respiratório
  • sistema digestivo
  • sistema reprodutor

O curso da doença é progressivo, e as complicações mais graves geralmente envolvem os pulmões.

Infelizmente, ainda não existe um tratamento causal totalmente eficaz para a fibrose cística, mas pesquisas sobre novas terapias estão sendo conduzidas em todo o mundo.

Fibrose cística: causas

A fibrose cística é causada por um defeito genético na proteína CFTR que forma um canal de cloreto na membrana plasmática. O papel deste canal é permitir que os íons cloreto passem através da membrana. Nas células produtoras de muco, a ejeção desses íons para fora da célula faz com que as moléculas de água sejam arrastadas. Como resultado, o muco fica mais fino e menos pegajoso.

Na fibrose cística, a composição do muco é perturbada e sua consistência é espessa e pegajosa, o que leva ao entupimento dos ductos de saída. Essa patologia afeta tanto as células glandulares localizadas nas paredes dos brônquios quanto em outros órgãos (pâncreas, fígado, trato digestivo, trato genital).

Nas células das glândulas sudoríparas, o canal alterado impede a recaptação de íons cloreto nas células. Isso resulta em um aumento significativo na quantidade de cloreto no suor. A determinação de sua concentração é a base do chamado o teste do suor, que é um dos testes realizados quando há suspeita de fibrose cística.

Fibrose cística:base genética

A fibrose cística na população europeia ocorre com a frequência de cerca de 1/2500 nascimentos.

A herança desta doença é autossômica recessiva. Isso significa que meninos e meninas podem ficar doentes.

A doença se manifesta quando ocorre uma mutação em ambos os alelos (variantes) do gene que codifica o canal de cloreto.

Se apenas uma variante sofre mutação, a pessoa é portadora saudável da mutação.

O risco de desenvolver a doença em uma criança de dois pais saudáveis ​​é de 1:4.

Existem muitas mutações diferentes no gene do canal de cloreto responsável pela fibrose cística. Dependendo do tipo de defeito genético, a doença assume formas de gravidade diferente.

Fibrose cística: sintomas e evolução

  • Fibrose cística e sistema respiratório

Anormalidades no funcionamento do sistema respiratório afetam mais de 90% dos pacientes com fibrose cística e, ao mesmo tempo, levam às complicações mais graves dessa doença.

Os pacientes sofrem de tosse crônica, dispneia progressiva e redução da tolerância ao exercício.

O muco espesso e pegajoso permanece nas vias aéreas e bloqueia seu lúmen, limitando a penetração de células imunes e drogas.

Tais condições favorecem a multiplicação de bactérias e o desenvolvimento de infecções.

Pneumonia recorrente e bronquite são frequentemente causadas por bactérias do gêneroPseudomonas aeruginosa , que são altamente resistentes a antibióticos.

A fibrose cística é frequentemente associada a pólipos e inflamação crônica na cavidade nasal e seios paranasais. Normalmente há coriza purulenta, febre e dores de cabeça características.

A inflamação crônica das vias aéreas leva a um enfraquecimento e destruição gradual de suas paredes, o que resulta em um alargamento progressivo de seu lúmen (bronquiectasias) e fibrose pulmonar.

O aumento da resistência pulmonar causa hipertrofia e sobrecarga do ventrículo direito, conhecido como cor pulmonale.

Os componentes da hipóxia crônica são os chamados enfiar os dedos. O estágio final do dano pulmonar é a insuficiência respiratória avançada.

  • Fibrose cística e sistema digestivo

Os sintomas da fibrose cística por parte do sistema digestivo dizem respeito tanto aos órgãos parenquimatosos (pâncreas, fígado) quanto ao lúmen do trato digestivo (intestino).

Alguns dos primeiros sintomas da fibrose cística podem ser icterícia prolongada e liberação tardia de mecônio pelo recém-nascido. Entupimentointestinos através de mecônio espesso pode causar obstrução de mecônio neonatal.

A obstrução intestinal causada por fezes duras em pacientes idosos é chamada de Síndrome Obstrutiva do Intestino Distal (DIOS).

Os sintomas incluem retenção de fezes, vômitos e dor abdominal, e um padrão característico de níveis de líquidos em uma radiografia abdominal.

O bloqueio dos ductos pancreáticos pelo muco espesso aprisiona as enzimas digestivas, que gradualmente destroem o tecido pancreático e levam a inflamações recorrentes. As enzimas pancreáticas não atingem seu local alvo (intestino delgado) e não podem desempenhar suas funções adequadamente. Isso causa distúrbios de digestão e absorção de gorduras e carboidratos.

Deficiências nutricionais retardam o crescimento e desenvolvimento da criança.

Reduzir a absorção de proteínas pode levar a edema generalizado.

A f alta de absorção de gorduras impede a absorção de gorduras solúveis - vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K.

As gorduras não digeridas são a causa dos chamados fezes gordurosas - têm textura gordurosa e odor fétido.

A destruição progressiva do pâncreas pode resultar em falência endócrina e diminuição da produção de insulina.

A consequência desses distúrbios é o diabetes secundário. Estima-se que cerca de 30% dos pacientes com FC desenvolvem diabetes antes dos 30 anos.

Distúrbios na secreção e composição da bile levam ao desenvolvimento da doença do cálculo biliar. A colestase crônica causa danos secundários ao fígado e pode causar a chamada cirrose biliar.

O bloqueio do fluxo da bile exacerba os sintomas da síndrome de má absorção.

O muco espesso que permanece nos intestinos causa dores de estômago incômodas. Assim como no trato respiratório, esse muco se torna um terreno fértil para bactérias.

A colonização excessiva do intestino delgado é chamada de síndrome do supercrescimento bacteriano (síndrome SIBO).

  • Fibrose cística e outros órgãos

O aumento da densidade do muco no trato genital da mulher pode levar a problemas de fertilidade. No entanto, a infertilidade completa afeta mais os homens do que as mulheres.

Uma doença típica do sistema reprodutivo que acompanha a fibrose cística em homens é a aplasia congênita (f alta de educação) do ducto deferente. Mesmo quando os vasos deferentes estão bem desenvolvidos, eles podem, como outros órgãos, ficar bloqueados por muco espesso. Muitas vezes, também é observada uma redução na contagem e/ou motilidade de espermatozóidessêmen.

A perda excessiva de sal com o suor leva a distúrbios eletrolíticos, causando alterações no funcionamento de vários órgãos - fraqueza muscular, distúrbios do ritmo cardíaco, diminuição da pressão arterial.

Crianças com fibrose cística são especialmente propensas à desidratação

Distúrbios da coagulação sanguínea associados à diminuição da absorção intestinal de vitamina K são observados em alguns pacientes. O agravamento desses sintomas também pode ser causado pelo comprometimento da função hepática, na qual ocorre a síntese dos fatores de coagulação do plasma.

A osteoporose pode se desenvolver através de um mecanismo similar causado pela má absorção de vitamina D.

Fibrose cística: diagnóstico e monitoramento

  • Triagem neonatal para fibrose cística

Desde junho de 2009, todos os recém-nascidos na Polônia estão incluídos no programa de triagem de fibrose cística financiado pelo Ministério da Saúde.

Permitem o reconhecimento da doença antes do aparecimento dos primeiros sintomas. O teste consiste em retirar uma gota de sangue do calcanhar de um recém-nascido em um lenço de papel especial e submetê-lo a análise laboratorial.

O resultado da análise pode estar dentro da faixa normal - então o teste é concluído - ou ser significativamente diferente dela.

Nesse caso, os pais são informados sobre a necessidade de realizar mais diagnósticos e tratamento em uma clínica especializada.

Se o resultado do exame de sangue estiver no limite entre normal e patológico, uma segunda amostra de sangue é coletada. A reanálise permite confirmar ou excluir uma alta probabilidade da doença.

  • Teste genético para fibrose cística

Uma criança com resultados anormais de triagem, sinais clínicos de fibrose cística ou histórico familiar da doença deve ser submetida a testes genéticos.

Consiste na busca de mutações dentro do gene que codifica a proteína CFTR. Os testes atualmente disponíveis permitem a detecção de cerca de 500 das mutações mais comuns (de mais de 1.900 conhecidas).

Em casos de pacientes com mutações raras, pode acontecer que o teste genético seja negativo apesar da presença da doença.

  • Teste de suor

O teste do suor é um teste relativamente simples que mede a concentração de íons cloreto no suor. O paciente recebe um medicamento (pilocarpina) para aumentar a secreção de suor pelas glândulas sudoríparas.

Um resultado de teste positivo é uma concentração de íons cloreto acima de 60 mmol / L em duas medições independentes.

Resultadoum teste não diagnóstico é uma concentração dentro de 30-60 mmol / l - neste caso o paciente deve ser encaminhado para um teste genético de verificação.

Concentração de cloreto abaixo de 30 mmol/l é um resultado negativo - testes adicionais são realizados somente se houver sintomas típicos de fibrose cística.

O resultado do teste do suor pode ser falso positivo em pacientes com distúrbios hormonais (hipotireoidismo, insuficiência adrenal), distúrbios alimentares ou outras doenças metabólicas.

Nesses casos, é importante analisar cuidadosamente todos os sintomas clínicos e realizar exames complementares.

  • Diagnóstico pré-natal na fibrose cística

Pessoas que planejam ter filhos podem se submeter a testes genéticos da sequência do gene CFTR, estimando o risco de seus filhos adoecerem. Devem ser considerados principalmente na presença de fibrose cística em seus familiares.

As opções de diagnóstico durante a gravidez incluem amostragem de vilosidades coriônicas (coleta de fragmentos placentários) ou amniocentese (coleta de amostra de líquido amniótico). São métodos invasivos, portanto, a decisão de realizá-los requer a conscientização do risco de possíveis complicações.

No caso de gravidez realizada com técnicas de reprodução assistida (in vitro), existe a possibilidade de diagnóstico pré-implantação. Consiste em testar a mutação do gene CFTR em células reprodutivas antes da fertilização, ou testar o embrião antes de implantá-lo no útero.

Fibrose cística: monitoramento

Pacientes com fibrose cística devem realizar exames regulares para avaliar o grau de progressão da doença e ocorrência de possíveis complicações.

Geralmente são realizados exames de imagem de tórax (raio-X de tórax ou tomografia computadorizada), bem como testes de função pulmonar (espirometria).

A oximetria de pulso é um teste adicional para avaliar a eficiência respiratória do paciente.

O escarro também deve ser coletado para testes microbiológicos em cada consulta de acompanhamento. O tipo de microrganismo que coloniza o trato respiratório é o fator chave que determina a seleção de um regime de antibioticoterapia.

Os órgãos abdominais (fígado, pâncreas, baço) são avaliados por ultrassonografia. Adicionalmente, são monitoradas as concentrações de marcadores laboratoriais de disfunção desses órgãos - enzimas hepáticas e enzimas pancreáticas.

Um sinal de distúrbio na digestão das gorduras é o aumento de sua concentração nas fezes.

Testes que permitem a detecção precoce do diabetes (concentraçãoTeste de tolerância à glicose no sangue em jejum e à glicose oral (OGTT). É muito importante monitorar constantemente o estado nutricional.

Fibrose cística: tratamento

Até o momento, nenhum tratamento causal para a fibrose cística foi inventado. Os métodos terapêuticos utilizados até agora visavam amenizar os efeitos da doença, prolongar a sobrevida dos pacientes e melhorar sua qualidade de vida.

Há grandes esperanças agora para um grupo de drogas modernas que afetam diretamente o defeito da proteína CFTR subjacente à fibrose cística.

Ainda é muito importante realizar a terapia farmacológica e o uso de várias formas de fisioterapia, dieta e psicoterapia ao mesmo tempo.

  • Tratamento medicamentoso da fibrose cística

Os seguintes grupos de medicamentos são utilizados no tratamento da fibrose cística:

  • medicamentos para afinar o muco (chamados mucolíticos) na forma de aerossóis, como alfadornase e substâncias hiperosmóticas que atraem moléculas de água (NaCl hipertônico, manitol)
  • antibióticos, usados ​​tanto de forma profilática quanto em infecções crônicas e exacerbações da doença. O tratamento de infecções respiratórias recorrentes é um dos maiores desafios terapêuticos.
    Os antibióticos são administrados tanto por inalação (tobramicina, colistina) quanto por via oral (azitromicina, ciprofloxacina).
    Um problema particularmente importante é o tratamento de infecções de longa duração com bactériasPseudomonas aeruginosa . A natureza crônica da doença favorece o desenvolvimento de cepas de bactérias multirresistentes
  • broncodilatadores (especialmente antes de inalar antibióticos inalatórios)
  • anti-inflamatórios não esteroidais e/ou glicocorticosteroides para reduzir a inflamação nos pulmões
  • substitutos de enzimas pancreáticas (lipase) e vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K)
  • bifosfonatos no tratamento da osteoporose

Se você desenvolver diabetes, você precisa administrar insulina.

  • Novos Medicamentos para Fibrose Cística

O grupo de novos medicamentos utilizados no tratamento da fibrose cística inclui os chamados Moduladores de proteínas CFTR: Lumacaftor, aumentando a quantidade de proteínas CFTR na membrana celular, e Ivacaftor, potencializando sua ação.

Ambos os medicamentos só podem ser usados ​​em pacientes com certas mutações no gene CFTR, pois apenas alguns deles respondem a esse tipo de terapia. Esses medicamentos podem ser usados ​​em terapia combinada.

Uma desvantagem significativa dessas preparações é o preço muito alto.

Ensaios clínicos estão em andamento, avaliando a eficácia deste grupo de medicamentos e sua possibilidadeuso na terapia direcionada da fibrose cística.

Os resultados disponíveis até o momento indicam uma melhora tanto no quadro clínico quanto na sobrevida dos pacientes.

  • Tratamento não farmacológico da fibrose cística

Além da terapia farmacológica, métodos adicionais de tratamento também desempenham um papel extremamente importante. Estes incluem:

  • reabilitação respiratória, ou seja, várias técnicas fisioterapêuticas (massagem, tapinhas, vibrações), apoiando a expectoração do muco remanescente no trato respiratório. A remoção sistemática de secreções facilita a respiração, reduz a inflamação e limpa o trato respiratório de bactérias neles depositadas
  • atividade física, recomendada para todos os pacientes, exceto nos casos mais graves
  • exercícios respiratórios, como soprar em bocais especiais, mobilizar secreções e fortalecer as vias aéreas
  • suporte mecânico para respiração durante o sono (ventilação não invasiva), evitando quedas noturnas na concentração de oxigênio no sangue
  • oxigenoterapia em caso de insuficiência respiratória
  • vacinação preventiva, incluindo vacinação anual contra o vírus influenza
  • Técnicas de reprodução assistida em pacientes com distúrbios de fertilidade

Pessoas com fibrose cística também devem receber apoio psicológico

  • Dieta na fibrose cística

O objetivo do tratamento nutricional de pacientes com fibrose cística é prevenir a desnutrição, fornecendo um suprimento adequado de calorias (120-150% da necessidade diária normal de energia).

A dieta deve ser rica em proteínas e rica em gordura.

Você deve cuidar da quantidade certa de sódio, que é constantemente perdido em quantidades excessivas com o suor.

É importante suprir as deficiências de vitaminas (A, D, E, K) e minerais (zinco, selênio) e fornecer preparações de enzimas pancreáticas.

A hidratação adequada e o consumo de alimentos ricos em fibras ajudam a prevenir a constipação.

Em casos de desnutrição extrema, considerar a introdução de nutrição enteral ou parenteral.

  • Cirurgia de fibrose cística

O tratamento cirúrgico é reservado para os estágios mais graves e complicados do desenvolvimento da doença.

Insuficiência respiratória avançada, não passível de tratamento pelos métodos padrão, é indicação para transplante de pulmão.

Outros procedimentos pulmonares também podem ser necessários, como lobectomia para infecções graves e complicadas ouembolização de artérias brônquicas em caso de sangramento maciço.

Cirrose avançada pode ser uma indicação para transplante de fígado.

  • O futuro da terapia da FC

A pesquisa de novos grupos de medicamentos que podem ser usados ​​no tratamento da fibrose cística está em andamento. Você está procurando uma substância:

  • ativando canais alternativos de cloreto (por exemplo, análogos UTP)
  • bloqueando os canais de sódio (por exemplo, amilorida)
  • efetivamente reduzindo a inflamação nos pulmões
  • luta contra cepas de bactérias multirresistentes

A esperança para os pacientes com fibrose cística está nas pesquisas sobre terapia gênica realizadas em todo o mundo, que consistem em substituir o gene CFTR danificado por sua versão correta.

Adenovírus ou lipossomas (vesículas fosfolipídicas) são usados ​​como transportadores para o gene que, após entrar nas células, deve introduzir o DNA correto nelas.

Os resultados dos ensaios até o momento ainda não mostraram sua eficácia, permitindo a introdução deste método em regimes de tratamento padrão.

A busca por melhores tratamentos para os efeitos da fibrose cística ainda está em andamento, incluindo novos suplementos nutricionais. A eficácia da suplementação com probióticos, vitaminas e aminoácidos selecionados é testada.

O desenvolvimento de técnicas de biologia molecular permite deslocar os objetivos terapêuticos do tratamento puramente sintomático para a busca de métodos de terapia precisa e individualizada.

Importante
  • Clínica de Tratamento de Fibrose Cística, Instituto Materno-Infantil, 01-211 Varsóvia, P. Kasprzaka 17A, Edifício Leipzig, térreo, gab. 25, telefone: 22 32 77 231, 22 32 77 371
  • Sociedade Polonesa de Combate à Fibrose Cística
    p. Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, telefone nº 18/267 60 60 ramal 331; 342, telefone/fax: 18/267 60 60 ramal 349, linha de apoio gratuita: 0 800 111 169
  • MATIO Foundation
    30-507 Cracóvia, p. Celna 6, telefone nº 12 292 31 80
Sobre o autorKrzysztof BialazitaEstudante de medicina do Collegium Medicum em Cracóvia, entrando aos poucos no mundo dos constantes desafios do trabalho do médico. Ela está particularmente interessada em ginecologia e obstetrícia, pediatria e medicina do estilo de vida. Amante de línguas estrangeiras, viagens e caminhadas na montanha.

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Doenças genéticas