A interleucina-6 é uma das mais importantes moléculas sinalizadoras produzidas pelas células do sistema imunológico. Embora a interleucina-6 tenha um efeito multidirecional, sua principal tarefa é coordenar o processo inflamatório no corpo, durante o qual sua concentração aumenta em até 100 vezes.

Conteúdo:

  1. Interleucina-6 - papel no corpo
  2. Interleucina-6 - mecanismo de ativação
  3. Interleucina-6 - metabolismo do ferro
  4. Interleucina-6 - doenças autoimunes
  5. Interleucina-6 - obesidade e outras doenças metabólicas
  6. Interleucina-6 - transtornos mentais
  7. Interleucina-6 - determinação em laboratório
  8. Interleucina-6 - determinação em laboratório
  9. Interleucina-6 - terapias direcionadas

Interleucina-6(abreviadoIL-6 ) é uma molécula sinalizadora pertencente ao grupo das citocinas. A IL-6 é produzida e secretada principalmente por células do sistema imunológico como:

  • monócitos
  • macrófagos
  • linfócitos

Além disso, células não imunes como:

  • fibroblastos
  • queratinócitos
  • condrócitos
  • osteoblastos
  • endotélio

Algumas células cancerígenas também podem produzir IL-6.

Interleucina-6 - papel no corpo

A IL-6 foi identificada pela primeira vez como um fator de diferenciação de células B. Estudos posteriores mostraram que a IL-6 tem mais efeitos multidirecionais e sistêmicos, como:

  • início e desenvolvimento da resposta inflamatória
  • induzindo a síntese de proteínas, o chamado fase aguda
  • estimulação de células-tronco da medula óssea, principalmente da linhagem de granulócitos e macrófagos
  • regulação do metabolismo ósseo pela ativação de osteoclastos
  • Ativação e diferenciação de células T
  • estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)
  • induzindo um efeito pirogênico aumentando a temperatura corporal e estimulando a produção de prostaglandinas

Curiosamente, foi demonstrado que a IL-6 é uma citocina de dupla atividade, o que significa que, por um lado, pode apresentar efeitos anti-inflamatórios ativando os chamados da via de sinalização clássica, ele então participa e inibe a proliferação de células epiteliais intestinaismorte programada (apoptose). Por outro lado, provoca um efeito pró-inflamatório ativando os chamados via de sinalização, ativando o sistema imunológico.

Em condições fisiológicas, o nível de IL-6 no sangue é baixo. O principal fator que estimula a produção de IL-6 são antígenos bacterianos (por exemplo, LPS) e virais. No momento da infecção por microorganismos ou dano tecidual causado, por exemplo, por trauma, desenvolve-se uma resposta imune aguda e o nível de IL-6 aumenta acentuadamente.

Interleucina-6 - mecanismo de ativação

Antígenos microbianos são reconhecidos por receptores TLR celulares (receptores Toll-like) encontrados, entre outros, em na superfície dos macrófagos. Além disso, agentes não infecciosos, como danos teciduais causados ​​por queimaduras, podem induzir lise celular, que também pode ser reconhecida por TLRs. Consequência da ativação de TLR que induz a expressão de IL-6 na célula.

O fígado há muito é considerado o principal órgão alvo da IL-6. O fígado reage rapidamente à presença de IL-6 através da síntese de proteínas, as chamadas fase aguda, que incluem: proteína C reativa (PCR), amilóide sérica A (SAA), fibrinogênio, hepcidina, haptoglobina e alfa-1-antitripsina. Portanto, na prática clínica, os níveis sanguíneos de proteínas de fase aguda são usados ​​para avaliar a gravidade da inflamação.

IL-6 então ativa uma série de células imunes, como células T e células B, que então se transformam em células plasmáticas produtoras de anticorpos. Quando a IL-6 atinge a medula óssea, ela estimula a diferenciação de células-tronco sanguíneas, entre outras. maturação de megacariócitos que liberam plaquetas. O aumento das plaquetas é característico da inflamação.

Utilizando os mecanismos mencionados acima, a IL-6 inicia e regula a resposta inflamatória aguda e facilita sua progressão para a fase persistente. O prolongamento da fase persistente resulta no acúmulo de células do sistema imunológico nos tecidos e sua destruição. Portanto, a produção de IL-6 deve ser rigorosamente regulada, pois sua quantidade incorreta pode resultar no desenvolvimento de doenças inflamatórias, como câncer ou doenças autoimunes.

Interleucina-6 - metabolismo do ferro

IL-6 induz a produção de hepcidina, que influencia a regulação dos níveis de ferro influenciando os mecanismos de transporte de ferro. Dessa forma, a hepcidina inibe a liberação de ferro dos macrófagos e hepatócitos, bem como sua reabsorção no intestino.

Esse mecanismo tem sua justificativa biológica, pois durante a infecção, a deficiência de ferro limita a multiplicação de microrganismos e é um dos mecanismos de defesa anti-infecciosa.

Consequência da inflamação prolongada eexcesso de hepcidina é anemia associada a doenças crônicas.

Interleucina-6 - doenças autoimunes

IL-6 facilita o desenvolvimento da resposta imune adquirida e direciona seu curso. Diversas populações de linfócitos Th (auxiliares) desempenham um papel importante na resposta imune, que, quando ativada por citocinas apropriadas, pode diferenciar-se em uma direção específica da resposta imune.

IL-6 induz a diferenciação de linfócitos Th em linfócitos Th17, o que contribui para a proteção contra infecções bacterianas ou fúngicas. Por outro lado, a IL-6 inibe a diferenciação de Th1, que desempenha um papel na homeostase imunológica.

Acredita-se que o distúrbio da regulação a favor dos linfócitos Th17 esteja envolvido no desenvolvimento de doenças autoimunes, pois perturba a tolerância imunológica aos próprios tecidos. Portanto, embora a IL-6 possa ser protetora em muitas doenças infecciosas, sua atividade parece ser a chave para entender o mecanismo patológico das doenças autoimunes.

Essas observações são confirmadas por estudos em camundongos e humanos nos quais o bloqueio da produção de IL-6 reduz a suscetibilidade à doença de Castleman, artrite reumatóide ou lúpus eritematoso sistêmico.

Interleucina-6 - obesidade e outras doenças metabólicas

Atualmente, postula-se que a obesidade é uma doença acompanhada de inflamação crônica de baixo grau. Macrófagos pró-inflamatórios encontrados no tecido adiposo patológico são uma das fontes mais importantes de IL-6 em pessoas com excesso de peso corporal.

Derivada do tecido adiposo, a IL-6 pode ter efeito adverso no metabolismo do organismo, entre outros. através da lipólise excessiva e liberação de triglicerídeos, e uma diminuição da sensibilidade à insulina. Foi demonstrado que a concentração de IL-6 no sangue está fortemente correlacionada com obesidade, resistência à insulina e síndrome metabólica.

Interleucina-6 - transtornos mentais

Pessoas com doenças autoimunes ou metabólicas muitas vezes sofrem de fadiga crônica, distúrbios do sono e sonolência diurna excessiva.

Um dos motivos pode ser a ativação da via imuno-inflamatória iniciada pela IL-6, que atua como elo entre o sistema imunológico e o sistema nervoso. Por isso, tem a capacidade de regular a economia neuro-hormonal.

Curiosamente, a concentração de IL-6 no organismo está sincronizada com o ritmo circadiano, onde sua concentração é menor durante o dia e maior à noite. Isso pode explicar em parte a ocorrência de sonolência em seus níveis não fisiológicos durante o dia.

A capacidade da inflamação, especialmente IL-6, de afetar o nível de neurotransmissorescomo a serotonina permitiu a especulação de que citocinas pró-inflamatórias podem estar associadas a transtornos mentais como depressão ou esquizofrenia. A IL-6 pode influenciar as vias metabólicas no cérebro através de:

  • ativando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), o que resulta no aumento da secreção do hormônio do estresse - cortisol.
  • redução dos níveis de serotonina e melatonina como resultado da mudança do triptofano para a via da quinurenina (o triptofano é um precursor da síntese da serotonina e depois da melatonina)
  • neurogênese, ou seja, o processo de criação de novas células nervosas (especialmente dentro do hipocampo)

Foi demonstrado que as pessoas que sofrem de depressão aumentam a atividade das células do sistema imunológico e a concentração de IL-6 no sangue.

Essas observações também são confirmadas por estudos em ratos de laboratório aos quais foram administradas combinações específicas de citocinas por via subcutânea.

Em roedores, causou sintomas típicos de depressão - fadiga, insônia, f alta de apetite. Na literatura científica isso é chamado de "teoria inflamatória da depressão".

Foi demonstrado que níveis mais altos de IL-6 na infância (que podem resultar, por exemplo, de experiências traumáticas) estão associados a um risco aumentado de desenvolver depressão e psicose na idade adulta. Níveis elevados de IL-6 também são observados em pessoas com esquizofrenia grave e transtorno bipolar. Curiosamente, seu nível cai significativamente após o tratamento e em remissão.

Interleucina-6 - determinação em laboratório

Estudos mostram que o aumento da concentração de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a IL-6, é 2 a 4 vezes maior nos idosos em relação aos jovens. Esse fenômeno é chamado de "inflamagem", que é a inflamação que acompanha o envelhecimento.

Embora a base molecular desse fenômeno ainda não tenha sido elucidada, acredita-se que possa resultar, entre outros, de alterações na concentração dos hormônios sexuais com a idade, pois a produção de IL-6 é dependente deles.

Níveis aumentados de IL-6 no sangue são observados em pacientes na pós-menopausa e andropausa. Acredita-se que o aumento dos níveis de IL-6 com a idade pode ser uma das causas de distúrbios do envelhecimento que se assemelham a sintomas de inflamação crônica, como osteoporose, anemia ou aumento da proteína CRP.

Interleucina-6 - determinação em laboratório

Em condições inflamatórias, a concentração de IL-6 pode aumentar até 100 vezes, portanto, sua concentração no sangue pode ser um indicador sensível, mas não específico, de inflamação. A concentração de IL-6 é determinada a partir de sangue venoso em jejum. A concentração de IL-6 pode aumentar em:

  • em doenças autoimunes, por exemplo, artrite reumatóide,artrite idiopática juvenil, doenças inflamatórias intestinais
  • neoplásico, por exemplo, câncer colorretal, câncer de fígado, linfomas
  • doenças neurodegenerativas, por exemplo, doença de Alzheimer
  • doenças pulmonares, por exemplo, asma
  • infecções bacterianas e virais
  • doenças metabólicas, por exemplo, obesidade, diabetes tipo 2, síndrome metabólica
  • anemia de doença crônica
  • transtornos mentais, por exemplo, depressão, esquizofrenia
  • osteoporose
  • trombose
  • reações de rejeição de transplante
  • complicações obstétricas

A avaliação da concentração de IL-6 no sangue na prática clínica permite:

  • avaliação da gravidade da infecção
  • diagnóstico de sepse, principalmente em recém-nascidos
  • avaliação do prognóstico na pancreatite aguda
  • avaliação precoce do risco de rejeição de transplante
  • monitorando a condição do paciente após as operações
  • monitoramento de gravidez de risco

Interleucina-6 - terapias direcionadas

Dado que a inflamação induzida por IL-6 está associada a muitas doenças crônicas, pode ser um importante alvo terapêutico. T

ocilizumab é um anticorpo IgG monoclonal humanizado dirigido contra o receptor de IL-6. Ao se ligar ao receptor, o tocilizumabe bloqueia sua sinalização através da IL-6.

Os ensaios clínicos com tocilizumab começaram no final da década de 1990, e foi aprovado oficialmente pela primeira vez para o tratamento da doença de Castleman no Japão em 2005.

Desde então, o tocilizumab foi adotado como terapia biológica de primeira linha para o tratamento da artrite reumatoide moderada a grave em mais de 100 países e para a artrite idiopática juvenil no Japão, Índia, Estados Unidos e União Européia.

Ensaios clínicos estão em andamento para avaliar a eficácia do tocilizumab em outras doenças crônicas.

Outro anticorpo que bloqueia a via da IL-6 é o sirukumab, que está em fase de testes clínicos para o tratamento de transtornos depressivos.

Sobre o autorKarolina Karabin, MD, PhD, bióloga molecular, diagnostica laboratorial, Cambridge Diagnostics PolskaBiólogo de profissão, especializado em microbiologia, e diagnosticador laboratorial com mais de 10 anos de experiência em trabalho laboratorial. Graduado pela Faculdade de Medicina Molecular e membro da Sociedade Polonesa de Genética Humana, chefe de bolsas de pesquisa do Laboratório de Diagnóstico Molecular do Departamento de Hematologia, Oncologia e Doenças Internas da Universidade Médica de Varsóvia. Títulodefendeu seu doutorado em ciências médicas na área de biologia médica na 1ª Faculdade de Medicina da Universidade Médica de Varsóvia. Autor de diversos trabalhos científicos e de divulgação científica na área de diagnóstico laboratorial, biologia molecular e nutrição. Diariamente, como especialista na área de diagnóstico laboratorial, ele dirige o departamento substantivo da Cambridge Diagnostics Polska e colabora com uma equipe de nutricionistas da CD Dietary Clinic. Ele compartilha seu conhecimento prático em diagnóstico e dietoterapia de doenças com especialistas em conferências, sessões de treinamento e em revistas e sites. Ela está particularmente interessada na influência do estilo de vida moderno nos processos moleculares do corpo.

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Categoria:

Sistema imunológico