Os fatores de necrose tumoral são citocinas pró-inflamatórias. Isso significa que eles são proteínas envolvidas em causar inflamação. Dois tipos dessas citocinas foram reconhecidos: TNF-alfa e TNF-beta. Os nomes dessas proteínas são uma abreviação de fator de necrose tumoral, que significa fator de necrose tumoral. Como funcionam os fatores de necrose tumoral? Como os inibidores de TNF-alfa são usados ​​para tratar doenças?

Os fatores de necrose tumoralsão responsáveis ​​pela ativação do processo de morte celular suicida planejada, ou apoptose. É um mecanismo que protege o corpo contra a multiplicação excessiva de células geneticamente modificadas. Quando o processo de apoptose falha, ocorre a carcinogênese. As habilidades pró-apoptóticasTNF-alphaencontraram aplicação clínica na terapia anticâncer.

O uso desta droga infelizmente está associado a efeitos colaterais graves. O TNF-alfa é raramente administrado localmente na área do tumor.

Os inibidores de TNF , comumente usados ​​no tratamento de doenças autoimunes devido aos seus efeitos imunossupressores e imunomoduladores, têm um potencial terapêutico muito mais amplo.

O que é apoptose?

A apoptose desempenha um papel importante na manutenção do equilíbrio dos processos de criação e morte de células no corpo humano. O fenômeno patológico resultante da inibição da morte celular planejada é a formação de neoplasias. Um dos mecanismos que induzem a apoptose é a ativação de receptores localizados na membrana celular. Essas estruturas de membrana são chamadas de domínios de morte. Sua ativação ocorre, inter alia, após a fixação de uma molécula de sinalização apropriada, por exemplo, TNF-alfa.

Quando a apoptose é iniciada devido à estimulação dos receptores pela substância ativadora, a fase executiva segue muito rapidamente. Enzimas relevantes quebram os blocos de construção das proteínas na célula. O DNA no núcleo é condensado e depois cortado em pedaços. Eventualmente, a célula inteira fragmentou-se em corpos apoptóticos que são engolidos por células imunossupressoras. O TNF-alfa secretado tem a capacidade de atrair neutrófilos e estimular a fagocitose. Isso é importante para remover as células que sobraram da célulaapoptótico.

Graças ao processo de apoptose, as enzimas celulares não penetram e os tecidos saudáveis ​​não são danificados durante a destruição da célula mutada.

Como funcionam os fatores de necrose tumoral?

Os fatores de necrose tumoral são produzidos pelas células do sistema imunológico, principalmente monócitos e macrófagos. A liberação de TNF é estimulada por estímulos como:

  • endotoxinas
  • células cancerígenas
  • toxinas bacterianas
  • parasitas
  • vírus
  • alguns medicamentos

O principal papel do TNF é regular a atividade das células imunes. TNF, que é uma substância endógena, ou seja, pró-inflamatória produzida pelo organismo. Tem a capacidade de induzir febre, inflamação e inibir o processo de formação do câncer. Também está envolvido no bloqueio da replicação viral e na geração de uma resposta imune na forma de sepse.

Estudos mostram que a desregulação da produção de TNF está envolvida no desenvolvimento de muitas doenças. Isso inclui doença de Alzheimer, câncer, depressão maior, psoríase e doença inflamatória intestinal (DII).

Como o TNF-alfa afeta as alterações neoplásicas?

Os fatores de necrose tumoral têm uma natureza dupla, oposta à carcinogênese. Isso significa que, dependendo da dose, podem ter propriedades anticancerígenas ou estimular a formação de metástases.

Baixos níveis de TNF estimulam o crescimento da massa tumoral. Sob sua influência, a apoptose das células mutantes é inibida, enquanto as células saudáveis ​​ao redor da lesão neoplásica são afetadas. Ao mesmo tempo, as células doentes aderem em maior extensão ao endotélio vascular. Isso leva à sua perambulação pelos vasos, o que resulta na disseminação de alterações neoplásicas por todo o corpo. Os níveis de TNF-alfa aumentam à medida que alguns cânceres se desenvolvem. O alto nível desta substância no sangue mostra negativamente a intensificação dos processos de doença. Portanto, a medição de TNF-alfa é usada em diagnósticos.

Altas concentrações de TNF-alfa induzem necrose hemorrágica de tumores sólidos. Essa substância causa danos ao endotélio dos vasos sanguíneos do tumor. Também inibe o crescimento, a multiplicação e a função das células, tanto doentes como saudáveis. Este fato resulta, entre outras coisas, da alta toxicidade do TNF-alfa utilizado como droga anticâncer.

De onde vem o mecanismo duplo de ação do TNF-alfa?

Esses dois efeitos opostos do fator de necrose tumoral se devem à resposta dose-dependente que a substância estimula os receptores de morte. Após sua ativação, existem dois caminhos possíveis para o desenvolvimento da situação na célula. Uma delas é a ativaçãoprocessos de defesa da célula contra a morte. Isso leva à síntese de uma grande variedade de proteínas envolvidas na sobrevivência e multiplicação das células.

A segunda reação possível é iniciar a via apoptótica. Graças a isso, a multiplicação e diferenciação das células cancerígenas é interrompida. No entanto, a morte celular induzida por TNF desempenha um papel menor em comparação com seu papel predominante na inflamação. O fator de necrose tumoral ativa as células do sistema imunológico. Aumenta a absorção de neutrófilos e estimula a multiplicação e especialização dos linfócitos T e B. Dessa forma, ajuda a remover ativamente as alterações neoplásicas.

Quais são os sintomas de um aumento nos níveis de TNF no corpo?

O aumento local da concentração de TNF causa os principais sintomas da inflamação:

  • temperatura elevada
  • inchaço
  • vermelhidão
  • dor
  • perda da função do órgão

Níveis sistêmicos elevados de TNF induzem sintomas semelhantes ao choque hipotensivo. É uma condição na qual há uma falência de múltiplos órgãos e perda de consciência como resultado da resposta aguda do corpo a essa substância. Portanto, o TNF-alfa como medicamento anticâncer é administrado apenas localmente dentro do tumor.

A exposição prolongada a baixos níveis de TNF ocorre durante o desenvolvimento da doença neoplásica. Essa presença prolongada de fator de necrose tumoral elevado causa a síndrome debilitante.

Níveis elevados de TNF-alfa no organismo estão associados a uma maior suscetibilidade a alergias. Esta substância também pode estar envolvida no desenvolvimento da asma. Atualmente, os cientistas associam a gênese de muitas doenças autoimunes com níveis anormais de fator de crescimento no organismo.

TNF-alfa como droga

A história do TNF-alfa na medicina começou no final do século XIX. O cirurgião de Nova York William Coley observou um encolhimento do tumor maligno após a administração tópica de bactérias estreptococosStreptococcus pyogenes . Na etapa seguinte do trabalho, o pesquisador passou a utilizar microrganismos mortos pela alta temperatura. Estudos mostraram que o encolhimento do tumor não estava relacionado às próprias bactérias vivas, mas às substâncias contidas em suas paredes celulares. Necrose hemorrágica do fibrossarcoma desenvolvido em animais de laboratório aos quais foram administrados polissacarídeos, que fazem parte das paredes celulares bacterianas.

Em 1975, foi isolada uma citocina que se forma na resposta imune ao polissacarídeo bacteriano descoberto por William Coley. Descobriu-se que esta é a proteína imunológica, e não as substâncias bacterianas, que a causanecrose hemorrágica de tumores. A substância foi nomeada " fator alfa de necrose tumoral ", que é a abreviação de TNF-alfa.

O fator de necrose tumoral alfa tem sido usado como medicamento anticancerígeno. Devido ao seu forte efeito tóxico no corpo, não pode ser administrado sistemicamente. É usado apenas topicamente no tratamento de tumores. Pesquisas ainda estão sendo realizadas para modificar esta substância a fim de obter um medicamento com toxicidade reduzida e maior eficácia.

Inibidores de TNF-alfa como drogas

Os inibidores de TNF são drogas que suprimem a resposta fisiológica ao fator de necrose tumoral (TNF) como parte da resposta inflamatória.

O fator de necrose tumoral está envolvido no desenvolvimento de doenças autoimunes e imunológicas. Este grupo de distúrbios inclui doenças como:

  • artrite reumatoide
  • Espondilite Anquilosante
  • doença inflamatória intestinal
  • psoríase
  • piodermite
  • asma refratária

Portanto, pesquisas ainda estão sendo realizadas sobre novos inibidores de TNF que possam ser usados ​​no tratamento dessas doenças.

Devido ao papel do TNF-alfa na remoção de células cancerígenas, os inibidores dessa proteína estimulam a formação de alterações neoplásicas como linfomas. Outros efeitos colaterais dessas drogas incluem:

  • infecções (especialmente reativação de tuberculose latente)
  • insuficiência cardíaca
  • excitação de autoanticorpos
  • reações no local da injeção

A inibição da atividade do TNF pode ser alcançada com anticorpos monoclonais. Este grupo de drogas inclui:

  • infliximabe
  • adalimumabe
  • certolizumabe
  • golimumabe

O bloqueio da atividade do TNF também pode ser induzido pelo uso de uma proteína receptora recombinante que bloqueia o receptor do fator de necrose tumoral. A droga que funciona dessa forma é o etanercept.

Inibidores de TNF no tratamento da artrite reumatoide

O fator de necrose tumoral demonstrou desempenhar um papel fundamental no desenvolvimento da artrite reumatóide. Demonstrou-se que os níveis de TNF aumentam tanto no líquido sinovial quanto na sinóvia de pacientes com artrite reumatóide. Isso leva à formação de inflamação local.

O uso clínico de inibidores de TNF na artrite reumatóide foi comprovado por Marc Feldmann e Ravinder N. Mainia. Os medicamentos anti-TNF ajudam a eliminar a atividade anormal das células B que são responsáveis ​​pelo desenvolvimento da doença.

A terapia que combina inibidores de TNF com metotrexato também se mostrou mais eficaz em restaurar a qualidade de vida em pacientes com artrite reumatóide em comparação com a terapia com um único medicamento.

Inibidores de TNF no tratamento do câncer

Devido à participação do TNF descrita anteriormente na formação de metástases, os inibidores desta substância têm encontrado aplicação como potenciais drogas anticancerígenas.

A terapia anti-TNF mostrou eficácia apenas moderada no tratamento do câncer.

O infliximabe, um inibidor do TNF-alfa, causa estabilização prolongada da doença em alguns pacientes.

Outra droga desse grupo, o etanercept, vem sendo estudada no tratamento de pacientes com câncer de mama e ovário. Também demonstrou a estabilização do estado da doença nos pacientes.

Por outro lado, estudos do uso dessas drogas no tratamento de pacientes com câncer de pâncreas avançado não demonstraram eficácia satisfatória em relação ao placebo.

Inibidores de TNF de ocorrência natural

As pesquisas mais recentes mostram que também as substâncias ativas contidas nas plantas podem ter a capacidade de inibir o TNF-alfa. Essas propriedades possuem a curcumina encontrada na cúrcuma e nas catequinas do chá verde.

Há também estudos que sugerem que as propriedades anti-inflamatórias da cannabis e da equinácea estão relacionadas à inibição do fator de necrose tumoral.

Sobre o autorSara Janowska, MA em farmáciaEstudante de doutorado em estudos interdisciplinares de doutorado no campo das ciências farmacêuticas e biomédicas na Universidade Médica de Lublin e no Instituto de Biotecnologia de Białystok. Graduado em estudos farmacêuticos na Universidade Médica de Lublin com especialização em Medicina Vegetal. Obteve o grau de mestre defendendo uma tese na área da botânica farmacêutica sobre as propriedades antioxidantes de extratos obtidos de vinte espécies de musgos. Atualmente, em seu trabalho de pesquisa, ele lida com a síntese de novas substâncias anticancerígenas e o estudo de suas propriedades em linhagens de células cancerígenas. Por dois anos ela trabalhou como mestre de farmácia em uma farmácia aberta.

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Categoria:

Oncologia