A proteína p53 é comumente chamada de "guardiã do genoma" por causa da função chave que desempenha na proteção do nosso DNA. Uma consequência da função anormal da proteína p53 na célula, causada, por exemplo, por mutações genéticas, é a formação de vários tipos de neoplasias. Que outras funções a proteína p53 desempenha na célula?

A proteína p53também conhecida comoTP53é a proteína encontrada no núcleo celular de cada célula. A proteína p53 é comumente chamada de "guardiã do genoma" porque é essencial na regulação do reparo do DNA e na divisão celular. A proteína p53 foi descoberta em 1979 por Arnold Levine, William Old e David Lane. No entanto, as primeiras evidências da existência dessa proteína sugeriram os resultados de experimentos com o vírus SV40. Camundongos infectados com SV40 tinham uma proteína desregulada que deu origem a células cancerígenas. Mais tarde, esta proteína foi finalmente identificada como p53 e hoje é uma das proteínas mais estudadas em oncologia. A proteína p53 pode existir em várias isoformas em uma célula. No total, cerca de 12 isoformas humanas da proteína p53 foram identificadas, por exemplo, p53α, p53β, p53γ, que diferem em estrutura.

Proteína p53 - quais são suas funções?

A proteína p53 é composta de diferentes fragmentos chamados domínios. Cada um dos domínios tem funções estritamente definidas. A parte central é o domínio de ligação ao DNA, que é responsável pela ligação específica da sequência da proteína p53.

É muito importante porque a proteína p53 funciona como a chamada um fator de transcrição que se liga diretamente ao DNA e controla a expressão de genes celulares-chave, por exemplo, relacionados ao reparo de DNA ou morte celular programada. Outros domínios, como TAD1 e TAD2, estão localizados no N-terminal da proteína p53 e são responsáveis ​​por aumentar ou diminuir a expressão dos genes alvo.

Em contraste, os domínios no terminal C de p53 podem interagir com outras proteínas celulares, que por sua vez podem regular a atividade da própria p53. Essa estrutura da proteína p53 permite que ela seja a "guardiã do genoma" e controle uma série de processos moleculares na célula, como:

  • ativando sistemas de reparo quando ocorre dano permanente no DNA
  • inibição do crescimento celular mantendo-o nos pontos de verificação G1/S durante os quais ocorre o reconhecimento de danos. Uma célula parada dessa forma tem mais tempo para reparar o DNA e somente após o reparo ela continuará seu ciclocelular
  • início da morte celular programada, ou seja, apoptose, se o dano resultante no DNA for impossível de reparar
  • mantendo os processos normais de envelhecimento celular, por exemplo, reagindo ao encurtamento dos telômeros
  • mantendo a condição adequada das células-tronco ao longo da vida de uma pessoa

A proteína p53 é classificada como supressora de tumor devido às suas funções anticancerígenas, o que significa que ela regula a divisão celular, impedindo que as células cancerosas cresçam e se dividam.

proteína p53 - mecanismo de ação

Quando o DNA de uma célula é danificado por fatores como substâncias tóxicas e raios ultravioleta da luz solar, a proteína p53 "decide" se o DNA será reparado ou se o dano é tão grave que toda a célula deve se auto-regenerar. destruir.

Se o DNA puder ser reparado, a proteína p53 ativa os sistemas de reparo do DNA. Por outro lado, se o DNA não puder ser reparado, a proteína p53 impede a divisão celular e inicia a apoptose.

proteína p53 - mutações genéticas

Em humanos, a proteína p53 é codificada pelo gene TP53 no braço curto do cromossomo 17. Mutações hereditárias ou somáticas (durante a vida) no gene TP53 podem causar perda do controle da divisão celular e incapacidade de induzir apoptose. Como resultado, os danos no DNA podem se acumular nas células, o que pode levar à transformação neoplásica.

Mais da metade dos cânceres humanos de várias origens contêm mutações no gene TP53. Por sua vez, mutações hereditárias predispõem as pessoas a uma síndrome neoplásica chamada Li-Fraumeni.

A maioria das mutações no gene que codifica a proteína p53 ocorre na parte central da proteína, que é o domínio de ligação ao DNA. Essas mutações alteram principalmente aminoácidos únicos na proteína p53 que a impedem de se ligar ao DNA.

As seis mutações TP53 mais comuns no câncer são R175, G245, R248, R249, R273 e R282. Além de interferir na ligação ao DNA, essas mutações podem conferir novas funções à p53 e, por exemplo, aumentar a invasividade do tumor e sua capacidade de metastatizar.

proteína p53 - e câncer

A análise genética de muitos cânceres humanos revela o papel fundamental da proteína p53 na supressão do desenvolvimento do câncer. Mutações somáticas no gene TP53 também foram encontradas em outros tipos de câncer, como:

  • linfaqui
  • leucemias
  • câncer colorretal
  • câncer de bexiga
  • câncer de pulmão
  • câncer de ovário
  • câncer de garganta
  • câncer cerebral
  • câncer ósseo
  • câncer de fígado

Em algunsem alguns casos, mutações no gene que codifica a proteína p53 podem indicar pior prognóstico do tumor. Por exemplo, foi demonstrado que no câncer de mama com uma mutação no gene TP53, os tumores tendem a ter um prognóstico pior. Isso significa que eles são mais agressivos, resistentes ao tratamento com alguns medicamentos anticancerígenos e causam recaídas mais frequentes.

Além disso, mutações somáticas no gene TP53 são encontradas em quase metade de todos os cânceres de pulmão. O câncer de pulmão pode ser classificado em dois tipos: câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de não pequenas células, com base no tamanho das células. Os cânceres de pulmão de pequenas células quase sempre carregam mutações no gene TP53.

Também vale a pena saber que alguns microrganismos, por exemplo, vírus oncogênicos, podem afetar o funcionamento da proteína p53. A proteína E6, codificada pelo papilomavírus humano (HPV), liga-se e inativa a proteína p53, levando à formação do câncer de colo do útero.

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Proteína p53 - síndrome de Li-Fraumeni

Embora mutações somáticas no gene TP53 ocorram em muitos tipos de câncer, a síndrome de Li-Fraumeni parece ser a única síndrome de câncer associada a mutações hereditárias nesse gene.

A síndrome de Li-Fraumeni é uma doença muito rara em que herdar apenas uma cópia não funcional do gene que codifica a proteína p53 de seus pais predispõe a uma série de cânceres no início da idade adulta (incluindo câncer de mama).

Pelo menos 140 mutações diferentes no gene TP53 foram descritas em pessoas com síndrome de Li-Fraumeni.

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