A homocistinúria é uma doença metabólica rara, geneticamente determinada, na qual o metabolismo do aminoácido metionina é anormal. Quais são as causas e sintomas da homocistinúria? É possível tratá-la?

Homocistinúriaé uma doença genética que é herdada de forma autossômica recessiva e é mais frequentemente causada por uma mutação no gene CBS, e menos frequentemente por mutações no MTHFR, MTR, MTRR e genes MMADHC.

Esta mutação ocorre com uma frequência de 1: 160.000 nascimentos. A doença afeta homens e mulheres igualmente. Na maioria das vezes ocorre na Irlanda, Alemanha, Noruega, Qatar.

Homocistinúria é a presença de uma deficiência de cistationina beta-sintase (mutação no gene CBS, aproximadamente 160 mutações diferentes foram registradas) no fígado ou um distúrbio na conversão de homocisteína em metionina (mutações nos genes acima mencionados), o que resulta em um aumento do nível de homocisteína no sangue e na urina e um aumento nos níveis de metionina. A cistationina é uma enzima que participa da reação que converte a homocisteína em cisteína, com a participação da piridoxina (vitamina B6).

O acúmulo de homocisteína no sangue é tóxico para o ser humano. O epitélio é danificado, causando anormalidades no tecido conjuntivo, tecido ósseo, sistema nervoso central e tecidos dos olhos.

Além disso, existem distúrbios de coagulação, aparecem coágulos sanguíneos nos vasos, muitas vezes levando a embolia pulmonar, ataques cardíacos, derrames, etc.

Pessoas com homocistinúria tendem a ser deficientes em ácido fólico e vitamina B 12.

Homocistinúria: sintomas

Crianças com homocistinúria, apesar do fenótipo normal ao nascimento, apresentam características de atraso no desenvolvimento: ganham pouco peso, apresentam déficit de crescimento em relação aos seus pares, à medida que a doença progride. A doença é variável, com uma pessoa sendo leve e a outra difícil.

Podem ocorrer sintomas oculares:

  • miopia
  • subluxação da lente
  • catarata
  • atrofia do nervo óptico
  • glaucoma
  • descolamento de retina
  • íris trêmulas

Os sintomas esqueléticos se manifestam por defeitos posturais e anormalidades na estrutura do tórax (tórax em forma de funil, convexo), presença de osteoporose, o que aumenta o risco de fraturaspatológico.

Desenvolvem-se membros alongados, dedos finos em forma de "aranha", pé oco, palato alto e "gótico", articulações rígidas com tendência a contrações. Os pacientes tendem a ser magros, magros.

Muitas vezes há uma deficiência mental progressiva e até mesmo a presença de uma doença mental. O nível de inteligência e capacidade de aprendizagem varia individualmente dependendo da gravidade da doença.

Pode haver transtornos de personalidade e de humor, bem como epilepsia.

Alguns pacientes desenvolvem hérnias, especialmente inguinais e umbilicais, fígado gorduroso, baixos níveis de fatores de coagulação, cheiro desagradável de urina, distúrbios endócrinos, pele clara e fina com tendência à descoloração, alterações faciais na forma de erupção cutânea ou aparecimento de rubor, cianose, anemia, pancreatite.

A causa da morte geralmente são complicações tromboembólicas decorrentes das alterações descritas acima no sistema de coagulação (geralmente na 3ª década de vida)

Existem dois grupos de pacientes com homocistinúria:

  • pacientes respondendo ao tratamento com piridoxina - com evolução mais branda; a doença provavelmente resulta de uma atividade traço da enzima CbS
  • não respondendo ao tratamento com piridoxina - mais grave

Homocistinúria: diagnóstico

O diagnóstico de homocistinúria inclui:

  • uma entrevista detalhada (sintomas da criança, histórico familiar)
  • exame físico da criança (características da homocistinúria)
  • exames de sangue que analisam o nível de aminoácidos no sangue e na urina, incluindo homocisteína total e metionina; testando a atividade da cistationina sintetase em células e tecidos selecionados, bem como a triagem de mutações CBS. Os níveis de cisteína geralmente são reduzidos

Na Polônia, de acordo com o atual Programa de Triagem Neonatal, é realizada a triagem para homocistinúria.

  • a família de uma pessoa com homocistinúria deve receber aconselhamento genético
  • Deve ser realizado o diagnóstico diferencial, que deve incluir outras causas das malformações supracitadas. O deslocamento do cristalino também ocorre em outras doenças, como síndrome de Marfan, síndrome de Weill-Marchesani, hiperlisinemia e sulfocisteinúria. A síndrome de Marfan deve sempre ser considerada no diagnóstico diferencial da homocistinúria, pois é mais fenotipicamente semelhante

Homocistinúria: tratamento

Após o diagnóstico da doença no recém-nascido, a terapia precoce deve ser implementada para manter a capacidade intelectual e prevenir distúrbiosdesenvolvimento em uma criança. Em uma idade mais avançada, o tratamento é baseado na prevenção de tromboembolismo e complicações no lado do órgão.

No grupo de pacientes que respondem bem ao tratamento com vitamina B6, as doses terapêuticas são administradas juntamente com vitamina B12 e ácido fólico.

No segundo grupo, não respondendo ao tratamento com piridoxina, dieta limitada com proteína animal e metionina, suplementada com cisteína ao mesmo tempo. Este regime de tratamento é complementado com doses terapêuticas de piridoxina com vitamina B12 e ácido fólico. Além disso, a betaína anidra (Cystadane) é implementada, o que pode diminuir os níveis de homocisteína.

O tratamento visa corrigir anormalidades bioquímicas, em particular manter os níveis plasmáticos de homocisteína - abaixo de 11 µmol/L, preferencialmente abaixo de 5 µmol/L. Isso é possível se o tratamento for iniciado precocemente, o que é alcançado por meio da triagem neonatal.

Defeitos decorrentes do curso da homocistinúria devem ser tratados adequadamente, dentro das especialidades apropriadas.

No caso de tratamento cirúrgico, deve-se levar em consideração o risco muito maior de complicações tromboembólicas após anestesia e cirurgias em pacientes com homocistinúria.

O risco tromboembólico é alto se o nível de homocisteína no plasma exceder 50 μmol/L - então a anestesia é contraindicada.

Antes da cirurgia planejada, o nível de homocisteína e fator de coagulação VII no plasma deve ser verificado e uma dieta pobre em proteínas e pobre em metionina deve ser implementada devido a complicações tromboembólicas. A terapia anticoagulante deve ser considerada após a cirurgia. Como o risco de trombose aumenta em gestantes com homocistinúria, principalmente no puerpério, recomenda-se anticoagulação profilática no terceiro trimestre e no puerpério.

A heparina de baixo peso molecular é geralmente administrada por via intravenosa durante as duas últimas semanas de gravidez e nas primeiras seis semanas após o nascimento. Deve-se considerar também a administração de baixas doses de aspirina durante a gravidez.

Homocistinúria materna, não afeta negativamente o desenvolvimento da criança e não requer monitoramento mais próximo dos níveis plasmáticos de homocisteína durante a gravidez

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